Status: 221 – Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário.

Essa rejeição ocorre quando o destinatário da nota confirma o recebimento do documento (através do Evento de Manifestação Confirmação da Operação) e o emitente tenta cancelar a nota após já ter esse evento de confirmação.
Ou seja, não é permitido realizar o cancelamento de notas que já possuem a confirmação da operação realizada pelo destinatário.
Nesse caso para cancelar a nota, será necessário entrar em contato com o destinatário da nota e solicitar que ele registre outro Evento de Manifestação ( Operação não Realizada ou Desconhecimento da Operação ).
Após essa operação realizada pelo destinatário e validação dessa operação pela Sefaz, então será possível realizar o cancelamento da sua nota fiscal.

Obs: Vale lembrar que a Sefaz possui um tempo para validar o evento do MDF-e ou do CT-e, então quando o responsável realizar o novo evento desse documento, não significa que em seguida será possível realizar o cancelamento da sua nota. Será necessário aguardar a validação do cancelamento do MDF-e ou CT-e pela Sefaz.